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起底RNA,跑龍套還是暗黑教主?

  科學家最新發現,RNA在DNA“失能”時主持生命密碼傳遞工作

  起底RNA,跑龍套還是暗黑教主?

  9月20日,一篇“新研究挑戰分子生物學中心法則”的報道表示,發表在《科學》雜誌上的新研究表明,RNA在DNA修復過程中短暫現身,隨後隱退。這一發現被認為是RNA在DNA“失能”時,主持生命密碼的傳遞工作。

  然而,在1957年,英國科學家弗朗西斯克裏克在學術會議講座最先提出“中心法則”時,RNA還未入得人眼。中心法則是分子生物學中的教條、準則,高度概括出遺傳信息的傳遞規律。

  據文獻記載,中心法則開篇時介紹道,“遺傳物質的主要功能是控制(不一定直接)蛋白質的合成”,關注點聚焦于主要遺傳物質DNA,以及最終産物蛋白質,只在“不一定直接”中表達了對RNA作用的猜測。因此隨後幾十年,人們先入為主地將RNA的作用理解為“跑龍套”。

  在不久前,香山科學會議召開主題為“核糖核酸與生命調控及健康”的第632次學術討論會,美國加州大學聖地亞哥分校教授付向東在會上表示,隨著大量非編碼RNA被發現,人們逐漸意識到RNA在生命活動中的作用被低估了,“蛋白質能幹的事情,RNA基本都能幹。”他連用幾個“puzzle(謎)”總結RNA在生物學中的未知。

  “暗黑教主”蘊藏多大暗能量?

  浩瀚如海的非編碼RNA仍有無數未知

  2010年,《科學》雜誌評選出本世紀前10年的十大科學成就。其中第一個就是“黑暗”基因組。《科學》給出的理由是,之前基因常常會得到所有的榮耀。但現在研究人員認識到,編碼蛋白質的基因區域僅佔整個基因組中的1.5%,而其餘的基因組部分,包括長短不一的非編碼核糖核酸(RNA)基因過去曾被當作“垃圾”,現在被證明它們與其他的基因同樣重要。

  數目巨大、種類繁多是非編碼RNA的特點之一。人們至今還難以摸準它的脾氣,例如,相關研究表明,相似序列的RNA,從密碼結構上看可以認為是相同的,但翻譯(信使RNA在細胞質裏的核糖體上指導合成蛋白質的過程)的效率卻大相徑庭。

  而無處不在則是它的另一個顯著特點。這不僅體現在它大量存在於細胞內的各個細胞器中,還體現在它時刻在刷著“存在感”。它能量巨大,現已確認,非編碼RNA參與了包括從幹細胞維持、胚胎發育、細胞分化、凋亡、代謝、信號傳導、感染以及免疫應答等幾乎所有生理或病理過程的調控。

  然而,從人類基因組計劃提出到完成,耗時近20年,人們僅僅解密了佔整個基因組1.5%的約兩萬個基因,雖然隨著技術手段的不斷進步,解密效率大幅提高,但浩瀚如海的非編碼序列所扮演的“角色”,對於人類來説仍然有無數個謎團。

  近年的研究表明,佔人類基因組97%的非編碼序列具有重要的生物學功能,且與人類的疾病相關。“但我們對這些非編碼序列的了解只是‘冰山一角’。”中國科學院院士、中國科學院生物物理研究所核酸生物學重點實驗室研究員陳潤生表示,目前,人類對人類基因組絕大部分序列的功能還是未知狀態。

  近九成RNA留在核裏做什麼?

  曾被忽略的細胞核依然是研究的“黑洞”

  那麼非編碼RNA的真面目究竟如何呢?陳潤生的團隊從源頭開始摸索:問題最終聚焦于中心法則指揮棒下,DNA轉錄為RNA後,“命運”最終走向了何方。為了對整體的遺傳信息做一個梳理,他們用生物信息學方法追蹤了所有RNA的去處。

  研究結果表明,同樣的RNA“人設”,實際存在4種“命運”。陳潤生介紹,一種情況RNA是命運終點,不再發展;二是只有一小段翻譯;三是按照經典的中心法則“按部就班”地翻譯;四是過度翻譯,就是可以對一段RNA循環翻譯幾個來回,形成一個蛋白質。

  那麼這些“命運”都出現在哪些“劇情”中呢?以RNA作為命運終結的那一支為例,陳潤生團隊以海拉細胞係為研究對象,發現由DNA轉錄為RNA後,89%的RNA並不走出細胞核。“這是出乎預料的,它們轉錄出來卻並不走出細胞核,留在核裏做什麼呢?”陳潤生表示,新的發現帶來的是更大的未知。

  細胞核中居然留存了將近九成的RNA,生命為什麼會在進化中留下這樣的機制?對於過去近百年始終把目光聚焦于細胞質的生命科學學者來説,細胞核中發生的一切宛如“黑洞”,目前仍無法想象。

  “過去在中心法則的主導下,細胞質被認為是主要場所,而實際上囿于核中的非編碼RNA的生物學作用、結構等迄今為止還遠遠沒有破譯。”陳潤生説,目前學界雖然已經開始意識到非編碼RNA並非“垃圾”,但相關研究方法仍是基於細胞質為主要場所,而對細胞核內的RNA是什麼樣的反應體系、什麼樣的結構還知之甚少。

  超保守序列為何“亙古不變”?

  非編碼RNA之外或許還有更多謎題

  一條長鏈條的非編碼RNA,在一些情況下會只進行局部的翻譯,生成小(蛋白質片段)。而大量的研究表明這個非編碼RNA本身和它翻譯出來的小,都具有明顯的生物學功能,而且它們的生物學功能並不一致。

  也就是説,對於生命這個超大型的機器來説,有的“小螺絲釘”表現出“一托二”甚至“一托多”的功能。

  “我們在這方面也進行了梳理工作。”陳潤生介紹,通過非編碼RNA找到了100多個小,並統計這些翻譯成為蛋白片段的生命活動是如何啟動的。結果也出乎研究人員預料,大量的啟動密碼子與中心法則中的精細調控部分中提到的負責啟動的密碼子並不一致,但這種翻譯並非隨機,而是受調控的。進一步的調控研究仍在推進中。

  陳潤生認為,在編碼區之外可能存在量級在20萬左右的轉錄本(轉錄是指遺傳信息從DNA轉移到RNA,在RNA聚合的作用下形成一條與DNA鹼基序列互補的信使RNA的過程。信使RNA攜帶遺傳信息,能指導蛋白質合成。轉錄本則是由一條DNA通過轉錄形成的一種或多種成熟的信使RNA),現在充分研究的大約有三四千個左右。

  “人類研究視野觸及到的應該只佔基因組的一半。另外一半中,也許有新的東西可能去開展新的探索。”陳潤生提出未來可能的研究方向。他舉例道,在生物進化的研究中,發現有200—300個鹼基長度的超保守序列保守到一個鹼基都不差,但它們中有一些沒有任何轉錄RNA、也不存在於任何的調控區。這些超保守序列目前沒有任何功能的線索,是什麼讓它們至關重要到不能夠出現一絲一毫的差錯和變化呢?陳潤生認為,從這些無解的現象入手,可能找到突破現有理論體系的創新。

  實際上,對於這些超保守序列的任何操作,包括基因敲除、基因編輯等,目前並沒有證明産生哪方面的生命活動的變化。這些保守序列就如同站在智利復活節島上的石像般展現出亙古不變的氣質。

  “在我們的基因組當中,在已經發現的現象之外,也許隱含著大量的不被人們輕易察覺的現象。”陳潤生表示,RNA的巨大潛能是已知的未知之一,而或許還存在著組合、結構等未知的巨大機制並未進入人們的視野。

  相關鏈結

  中心法則的4個簡明內容

  從DNA流向DNA(DNA自我複製);

  從DNA流向RNA,進而流向蛋白質(轉錄和翻譯);

  從RNA流向RNA(RNA自我複製);

  從RNA流向DNA(逆轉錄)

  注:其中前兩條是中心法則的主要體現,後兩條是中心法則的完善和補充。

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